В 1748 году архимандрит Амвросий как опытный строитель и знаток церковной архитектуры произведен именным указом Императрицы Елисаветы Петровны в настоятели Воскресенского монастыря с целью восстановления Воскресенского собора, пострадавшего от падения в 1723 году каменного шатра над ротодой.
В течение 10 лет под руководством настоятеля собор был возобновлен по проекту архитектора Б.Б. Растрелли. Деревянный шатер с "живописной симфонией" из 100 картин в итальянской манере, позолоченная резьба, стенопись в катушках и пышный лепной декор оформили интерьер храма в стиле барокко. В этот же период на личные средства Императрицы Елисаветы Петровны в Воскресенском соборе были устроены приделы во имя святых Захария и Елисаветы, святителя Иоанна Златоуста, святого апостола Иакова, брата Господня и преподобной Марии Египетской.
17 ноября 1753 года архимандрит Амвросий был рукоположен во епископа Переяславского и Дмитровского. В 1761 году переведен в Сарскую и Подонскую епархию. С 1764 года - архиепископ Крутицкий; 18 января 1766 года назначен архиепископом Московским, причем, Императрица Екатерина II поручила ему возобновление соборов Московского Кремля.
Архиепископ Амвросий был знатоком латинского, греческого и еврейского языков. Из его переводов известны "Псалтирь" (М., 1809), "12 посланий Игнатия Богоносца" (М., 1772), "Богословие или изложение Православной веры" св. Иоанна Дамаскина (М., 1765-1781). Одно из лучших творений архиепископа - "Служба св. митрополиту Димитрию Ростовскому".
16 сентября 1771 года архиепископ Амвросий был убит во время "чумного бунта" у стен Донского монастыря в Москве и погребен в "старом соборе" у левого клироса 4 октября.